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2 硬化蛋白抗體
硬化蛋白是一種來自骨細(xì)胞的內(nèi)生細(xì)胞外因子Wnt拮抗物[5]，而編碼硬化蛋白的基因的突變能導(dǎo)致硬化性骨綜合征或van Buchem病（這是兩種高骨量綜合征)。2011年，人化的硬化蛋白單克隆抗體AMG 785開始進(jìn)行第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)對(duì)象為健康的男性和絕經(jīng)后婦女。在這項(xiàng)Ⅰ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，72名健康個(gè)體接受了單次皮下或靜脈內(nèi)注射，注射物為劑量漸升的AMG 785，隨后由研究者對(duì)他們進(jìn)行最長為85 d的隨訪。研究結(jié)果顯示，不僅幾個(gè)骨形成標(biāo)志物的水平有劑量依賴性的增加，而且骨吸收標(biāo)志物的水平也下降[6]。盡管研究的持續(xù)時(shí)間短，但仍檢測(cè)到脊柱骨的骨密度提高了多達(dá)5%，髖骨骨密度則提高了3%。這項(xiàng)短期研究還發(fā)現(xiàn)，AMG 785治療安全且耐受性較好。但是，有6名個(gè)體產(chǎn)生了抗AMG 785的抗體（對(duì)其中2名個(gè)體進(jìn)行了中和)，這可能會(huì)引起一些擔(dān)憂。AMG 785的開發(fā)引人注目，因?yàn)槠浼饶艽龠M(jìn)骨代謝、又可抑制骨吸收，現(xiàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)也已完成。不過，從長遠(yuǎn)看，盡管單倍體隱性骨硬化患者或van Buchem基因突變攜帶者都沒有出現(xiàn)明顯的副作用，但骨骼過度增長引起骨孔關(guān)閉的風(fēng)險(xiǎn)以及該藥治療的潛在致癌性都待仔細(xì)研究。
3 RANKL拮抗劑 研究者們一直在尋找不會(huì)在骨骼中滯留太長時(shí)間或在減少骨吸收的同時(shí)不會(huì)對(duì)骨形成產(chǎn)生不良影響的骨吸收抑制藥物，通過使用抗體拮抗RANKL、由此抑制破骨細(xì)胞分化便能達(dá)到這一目標(biāo)[7]。RANKL是破骨細(xì)胞形成所必需的一種細(xì)胞因子。一項(xiàng)研究證實(shí)，denosumab能顯著減少骨轉(zhuǎn)換，使骨轉(zhuǎn)換水平低于絕經(jīng)前水平。盡管這種減少會(huì)引起一些擔(dān)憂（這可能源于先前使用雙膦酸鹽類藥物的經(jīng)驗(yàn))，但在“FREEDOM試驗(yàn)”中，研究者并未發(fā)現(xiàn)denosumab治療3年后對(duì)骨骼有副作用[8]。該研究被延長至10年，日后應(yīng)能解答長期安全性問題。另一項(xiàng)對(duì)有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的研究證實(shí)，denosumab治療能有效減少高風(fēng)險(xiǎn)子群的新發(fā)椎骨和髖骨骨折發(fā)生率[9]。denosumab對(duì)有不同程度骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者都有一致的抗骨折效能[10]，且對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)者的風(fēng)險(xiǎn)降低作用最顯著[11]。
4 組織蛋白酶K抑制劑
另一類新的骨吸收抑制藥物是組織蛋白酶K抑制劑，其不抑制破骨細(xì)胞的分化而是拮抗其功能[12]。組織蛋白酶K是一種酶，破骨細(xì)胞用其降解由膠原蛋白構(gòu)成的骨基質(zhì)。繼一項(xiàng)2年期Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道之后，Eisman等[13]又在2011年報(bào)道了其1年期擴(kuò)展研究的結(jié)果。絕經(jīng)后婦女連續(xù)服用odanacatib治療（每周口服1次50 mg，持續(xù)3年)能使脊柱骨和髖骨的骨密度自基礎(chǔ)值和2年時(shí)值顯著提高。骨吸收標(biāo)志物仍被抑制，但骨形成標(biāo)志物骨源性堿性磷酸酶水平較基礎(chǔ)值沒有改變，這個(gè)特征是其他抗骨吸收藥物（包括雙膦酸鹽類藥物和denosumab)所不具有的。Eastell等[14]還證實(shí)，另一種組織蛋白酶K抑制劑ONO-5334治療（絕經(jīng)后婦女每日服用1次，持續(xù)1年)也可顯著提高腰椎骨、全髖關(guān)節(jié)和股骨頸的骨密度。這些研究提示，組織蛋白酶K抑制劑不會(huì)減少破骨細(xì)胞的分化，但可在維持骨形成和成骨細(xì)胞活性的同時(shí)減少破骨細(xì)胞的活性[15]，從而有效提高骨密度。值得注意的是，組織蛋白酶K抑制劑治療對(duì)骨轉(zhuǎn)換的副作用較雙膦酸鹽類藥物或denosumab少。
5 結(jié)語
總之，在過去的10年內(nèi)，對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療有了顯著的進(jìn)步。不過，盡管多種非常有希望上市的抑制骨吸收和促進(jìn)骨代謝的新藥已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，但在獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用之前仍須證實(shí)它們的安全性和有效性。這些治療藥物今后的發(fā)展動(dòng)態(tài)令人關(guān)注。
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