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2.3 細胞因子和炎性介質(zhì)的作用 與ECC后肺損傷有關(guān)的細胞因子主要有IL-1（IL-1β)、IL-6、IL-8以及TNF-α。單核細胞從肺血管移出至肺組織間隙和肺泡腔，在炎性反應(yīng)期，這些移出的單核細胞轉(zhuǎn)變成肺巨噬細胞。肺泡巨噬細胞在急性肺炎性損傷的早期被激活［1］，分泌吸引中性白細胞的化學(xué)趨化物炎性蛋白-2和吸引單核細胞的特異性化學(xué)趨化物炎性蛋白-1。在鼠，腫瘤壞死因子а（TNF-а)、IL-1、內(nèi)毒素和I/R均可誘發(fā)炎性蛋白-1的mRNA的表達。在人體，ECC期間，血漿單核細胞化學(xué)趨化蛋白-1的水平明顯升高。ECC期間或之后，可存在內(nèi)毒素血癥和I/R，也可激活肺巨噬細胞分泌單核細胞和中性白細胞化學(xué)趨化因子。IL-1是一種內(nèi)源性的致熱源，可激活內(nèi)皮細胞，誘導(dǎo)一種促凝狀態(tài)；IL-6是急性期反應(yīng)的一種標識因子，可反映內(nèi)皮細胞急性炎癥的程度；IL-8是最強的多形核白細胞和T-淋巴細胞趨化因子，可引起多形核白細胞黏附血管內(nèi)皮并與細胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合，增強血管壁的通透性；TNF-а作為炎性反應(yīng)的啟動因子，是一種由單核細胞產(chǎn)生的有效力的多肽類細胞因子，是炎性反應(yīng)中釋放最早、最重要的致炎細胞因子，通過激活巨噬細胞和PMN產(chǎn)生氧自由基直接對組織細胞產(chǎn)生破壞，也可通過刺激內(nèi)皮細胞表達黏附分子或趨化分子，介導(dǎo)PMN引起的炎性損害。正是單核細胞移出肺組織產(chǎn)生的毒性效應(yīng)，或轉(zhuǎn)變成新的巨噬細胞而引起肺損傷［2］。此外，這種損傷效應(yīng)可被激活的血液中單核細胞和內(nèi)皮細胞進一步加強。反之，ECC期間激活單核細胞分泌的細胞因子如TNF-а和IL-1，又可激活內(nèi)皮細胞、中性白細胞和巨噬細胞，從而形成惡性循環(huán)，進一步加重肺損傷。
2.4 血小板聚集 ECC使血小板聚集功能激活，形成血小板聚合物，此物與纖維蛋白吸附，形成微血栓［3］；另外轉(zhuǎn)流后期血小板在肺部滯留，與白細胞聚集在一起，阻斷肺微循環(huán)。血小板聚集后可釋放出5-HT、PG、TXA2、ADP、血小板β-球蛋白和血小板因子-4等血管活性物質(zhì)，直接損傷肺毛細血管膜。其中血小板活化因子（PAF)是一個有效的PMN黏附因子表達上調(diào)劑。
2.5 一氧化氮（nitric oxide,NO) NO具有雙重作用的特性，可以造成肺損傷［4］，也可能對肺損傷有保護作用，主要取決于NO合成酶（nitric oxide synthase,NOS)的類型、NO釋放的動力學(xué)及靶細胞對NO的生化應(yīng)答反應(yīng)。NO是一個結(jié)構(gòu)簡單、不穩(wěn)定、有潛在毒性，可自由通過細胞膜彌散的氣體自由基。半衰期很短，僅3～50s。由左旋精氨酸（l-arginine,1-arg)在NOS作用下合成。NO作為一種生物活性介質(zhì)，參與肺損傷的病理過程：內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺損傷；氧化劑誘導(dǎo)的肺損傷；免疫性肺損傷。NO引起肺損傷的機制：激活肺內(nèi)的巨噬細胞、PMN，可合成大量的NO，在有氧或超氧陰離子的條件下，生成具有細胞毒性的產(chǎn)物導(dǎo)致肺損傷。NO又能選擇性作用于肺循環(huán)，擴張肺動脈，降低肺動脈壓，提高氧合。
2.6 微栓的形成 ECC期間血流中微顆粒（15～80μm)形成的主要原因為：①預(yù)充液中加入庫血，儲存3d后其微顆粒增加4倍以上；②因心內(nèi)吸引系統(tǒng)破壞而產(chǎn)生的微顆粒是其它部位的2.8～5.1倍；③鼓泡型氧合器產(chǎn)生的微顆粒為膜肺的3.2倍；④肺超微結(jié)構(gòu)損害與微顆粒的數(shù)量、大小和微循環(huán)堵塞時間長短有關(guān)醫(yī).學(xué).全.在.線m.gydjdsj.org.cn。
2.7 肺I/R損傷 肺臟的I/R損傷是引起ECC相關(guān)性肺損傷的始動因素。ECC過程中，肺循環(huán)處于停滯狀態(tài)，此時肺臟主要由支氣管動脈供血，肺組織處于相對缺血狀態(tài)。心臟復(fù)跳后，肺循環(huán)開放，肺組織得到再灌注，此時肺組織就存在I/R損傷的病理生理過程：I/R導(dǎo)致內(nèi)皮細胞釋放氧自由基→激活PMN、補體、誘導(dǎo)細胞因子合成，PMN通過CD11b/CD18與內(nèi)皮細胞緊密連接，釋放氧自由基，使毛細血管內(nèi)皮細胞腫脹，管腔變窄，甚至阻塞；白細胞和血小板聚集，釋放炎癥活性物質(zhì)，使細胞內(nèi)線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)水腫，細胞代謝失調(diào)，導(dǎo)致細胞膜破裂，細胞死亡，導(dǎo)致組織損傷［5-6］。表現(xiàn)為肺血管通透性增加、肺血管阻力增加和肺動脈高壓等。
3 臨床表現(xiàn)
肺血管屏障損害是急性肺損傷的最早表現(xiàn)之一［7］。ECC后肺損傷程度變異很大，從輕微肺損傷，到嚴重的ARDS：肺組織間隙和肺泡水腫、大量中性白細胞浸潤、上皮損害，迅速發(fā)生肺纖維化，導(dǎo)致氣體交換障礙和進行性低氧血癥。
4 預(yù)防和治療
ECC心臟手術(shù)后肺損傷與機體對ECC的全身炎性反應(yīng)有關(guān)。這種炎性反應(yīng)的強度和持續(xù)時間受預(yù)防性抗炎藥物應(yīng)用、預(yù)充液成份、氧合器種類、機械過濾、ECC期間溫度、灌注流量［8］以及補體激活諸多因素影響。因此，合理的預(yù)防和治療方法是通過抑制各種不同炎性介質(zhì)的分泌和功能，以降低肺損傷程度；通過選擇性地抑制或增強其功能，來調(diào)控炎性反應(yīng)過程。
4.1 缺血預(yù)處理和肺灌注 缺血預(yù)處理是指預(yù)先短暫I/R后提高組織對隨后持續(xù)缺血的耐受性。缺血預(yù)處理的保護作用在時間上呈兩個不連續(xù)的時相變化，即早期保護和延遲保護。腺苷受體、α1受體激活使G蛋白活化是啟動早期保護作用的首要環(huán)節(jié)。預(yù)處理后約24 h出現(xiàn)延遲保護，與影響基因表達及合成抗氧化酶、NOS、熱休克蛋白等新的蛋白質(zhì)有關(guān)。ECC中的肺灌注是目前實驗和臨床研究的熱點，ECC中含氧血持續(xù)肺動脈灌注可減輕肺損傷，此方法避免肺I/R損傷而達到肺保護的目的［6,9］。
4.2 ECC裝置的改進 由于血液與異物表面接觸可導(dǎo)致ECC后的SIRS。因此改進ECC 中的氧合器及管道的材料，增加其生物相容性應(yīng)當是一種行之有效的預(yù)防方法。由于鼓泡式氧合器氣血直接接觸會引起更嚴重的補體激活和肺部白細胞積聚，所以目前一般主張使用膜式氧合器代替鼓泡式氧合器。隨著生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)的發(fā)展，已能對氧合器和管道內(nèi)壁作肝素化涂層處理，這類材料可增高環(huán)路的組織相容性,減弱機體炎癥反應(yīng)，減輕其對凝血功能的影響，減輕ECC促發(fā)的粘附分子變化，減少補體激活，降低細胞因子水平，減弱循環(huán)中白細胞及血小板下降程度。肝素涂抹ECC管道，可明顯改善肺功能，增加動脈血氧分壓，降低肺血管阻力和增加肺順應(yīng)性［10］。
4.3 抗白細胞療法 ECC期除去白細胞有益于肺功能［11-12］。盡管有些矛盾的研究結(jié)果，但大多數(shù)研究均證實，在動物和人ECC期間除去白細胞可改善術(shù)后早期肺功能。然而白細胞具有重要的免疫功能，在人體ECC時除去白細胞，易引發(fā)感染，從而限制其在臨床上的應(yīng)用。
4.4 蛋白酶抑制劑 激活的中性白細胞釋放硬性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶，是造成肺組織破壞的重要介質(zhì)。抑肽酶(aprotinin)是一種非特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有保護血小板、減少ECC術(shù)中及術(shù)后出血以及抑制某些炎性細胞因子（如TNF、IL等)的作用，可拮抗包括激肽釋放酶、纖溶酶等多種體內(nèi)蛋白酶，減少炎性細胞因子的釋放、PMN黏附受體的上調(diào)、激肽釋放酶和補體誘發(fā)的PMN激活及彈性蛋白酶從活化PMN的釋放,減少與ECC相關(guān)的炎性反應(yīng)，并有減少術(shù)后出血的作用［13］醫(yī).學(xué).全.在.線m.gydjdsj.org.cn。
烏司他丁（Ulinastatin)是一種酸性糖蛋白，屬Kunitz型廣譜高效的蛋白酶抑制劑。通過抑制β－葡萄糖醛酸酶活性和粒細胞彈性蛋白酶（Gel)含量的升高以及纖維連接蛋白（Fn)含量的下降達到在ECC期間對病人機體的一定的保護作用。具有穩(wěn)定溶酶體膜、抑制溶酶體酶及炎性介質(zhì)的釋放等作用；抑制TNF-α的產(chǎn)生，降低血清中TNF-α的濃度，可以防止隔離于肺臟的PMN激活，以免產(chǎn)生彈性蛋白酶，造成肺組織的損傷；可提高SOD的活性，提高其清除氧自由基的能力［14］。
4.5 應(yīng)用抑制炎性反應(yīng)的藥物 介質(zhì)抑制劑；抗黏附分子抗體；己酮可可堿（pentoxfylline)；自由基清除劑；非類固醇抗炎藥物（NSAIDS)可抑制環(huán)氧合酶，減少TXA2、PGI2的合成，進而減少血小板聚積、白細胞溶酶體酶和氧自由基的產(chǎn)生［15］。
糖皮質(zhì)激素：具有①抑制補體激活；②抑制補體誘導(dǎo)的中性粒細胞聚積；③抑制巨噬細胞產(chǎn)生TNF；④抑制游離脂肪酸的產(chǎn)生等功能。體外循環(huán)預(yù)充糖皮質(zhì)激素，能降低IL-6、IL-8、TNF-α、CD-HB、白三烯β4等炎癥介質(zhì)的釋放［1,16］。
