在美國，食品和藥品管理局(FDA)管理藥物的研制。動物研究所得的藥理學(xué)和毒理學(xué)資料(臨床前)作為研制中新藥(IND)申請的一部分提交FDA。如果這些資料證明該藥充分安全的和有效的，人體(臨床)研究將分三期進(jìn)行；從人體研究所獲得的資料作為新藥申請(NDA)的一部分提交FDA。雖然FDA要在6個月以內(nèi)對NDA作出答復(fù)，但實(shí)際上批準(zhǔn)新藥申請(NDA)常需2～3年時間。藥物開發(fā)的總時間即從提出IND到最終批準(zhǔn)NDA平均為8～9年。
動物研究
在進(jìn)行人體研究之前，必須按照FDA制定的法規(guī)(良好實(shí)驗室規(guī)范GLP)對藥物的動物研究所得的藥代動力學(xué)，藥效動力學(xué)和毒理學(xué)性質(zhì)進(jìn)行評定并形成文件。有兩項主要設(shè)想要作出：化合物在適宜的實(shí)驗動物試驗中得到的作用可用于人類；為發(fā)現(xiàn)可能在人體出現(xiàn)的毒性，對實(shí)驗動物使用大劑量是一個必需的及有效的方法。由于試驗中所用的動物數(shù)相對較少，而要檢出發(fā)生率低的毒性反應(yīng)，高劑量是必需的。
藥物的安全性是通過在幾種動物身上進(jìn)行急性，亞急性和慢性毒性試驗來確定的。
急性毒性試驗
最初的急性毒性試驗是測定致死量(LD50或LD90，分別指實(shí)驗動物死亡50%或90%所需的藥物劑量)，中毒癥狀和癥狀出現(xiàn)的時間。通常，至少使用三種動物(其中一種為非嚙齒類)，而且急性毒性常需采用一種以上用藥途徑來確定。近年來，測定致死量所用動物數(shù)已減少，但也相應(yīng)地降低其精確性�，F(xiàn)已認(rèn)識到全面評估藥物對人體的毒性時這種高精確性并非必要，因為僅測定LD50或LD90這一項指標(biāo)對人沒有多少預(yù)估價值。除非與除死亡之外的毒性測量的長期試驗資料結(jié)合起來才有意義。
亞慢性毒性試驗
亞慢性毒性試驗至少要在兩種動物身上進(jìn)行，通常每天給予試驗藥物持續(xù)給藥時間可長達(dá)90天。在每種動物至少應(yīng)用三個劑量水平，從預(yù)期的治療劑量直到足以引起毒性的高劑量。所使用的給藥途徑最好與人體試驗的途徑一致。體格檢查及化驗檢查應(yīng)在整個觀察期內(nèi)進(jìn)行。在試驗結(jié)束時要將動物處死，并作病理檢查以確定受累的器官。
慢性毒性試驗
慢性毒性試驗至少在兩種動物身上進(jìn)行，其中一種為非嚙齒類動物。這種試驗通常要長達(dá)實(shí)驗動物一生的時間(即嚙齒類2年，非嚙齒類2年以上)。試驗的長短還取決于該藥打算在人體應(yīng)用的時間。要使用三個劑量水平：非毒性的低劑量水平，高于預(yù)期治療量的劑量，及足以產(chǎn)生中毒反應(yīng)的劑量。而且在整個用藥期間，每隔一段時間要進(jìn)行體格檢查和化驗檢查。一些動物可以定期處死，作大體觀察和組織學(xué)檢查。根據(jù)這些試驗結(jié)果，研究者可以確定藥物影響哪些器官，以及該藥是否具有潛在的致癌作用。
此外，要在大鼠和家兔身上進(jìn)行廣泛的生殖試驗以測定在生殖周期中的變化以及有否致畸作用。這些試驗和慢性毒性試驗可以和人體的初期試驗同時進(jìn)行，特別是該藥只打算在人體作短期使用時。
體外研究
近來，人們對應(yīng)用體外毒性試驗越來越感興趣，這種試驗比動物試驗更快捷，具有高的價格-效應(yīng)比。體外研究的重點(diǎn)是在致突變方面，所采用最廣泛的試驗方法就是Ames生物檢定法。某種化合物若是顯示為一種細(xì)菌的致突變原就有可能是哺乳動物的致癌物。體外毒性試驗并不是要取代動物試驗，僅作為在規(guī)章制訂過程中提供支持的信息。體外毒性試驗正被制藥公司采用于對那些需要進(jìn)一步體內(nèi)試驗和藥物學(xué)開發(fā)的特殊化合物。而且，體外研究在藥物發(fā)展中的作用已有所擴(kuò)展，體外研究用于預(yù)測藥物在人體內(nèi)的代謝途徑，這種代謝途徑可能不同于實(shí)驗動物。應(yīng)用能表達(dá)主要人體藥物代謝酶的細(xì)胞株作體外研究可以有助于預(yù)期在人體內(nèi)產(chǎn)生的新的代謝物，該代謝物在動物試驗中可能檢不出來。可以提交體外試驗資料作為傳統(tǒng)的吸收，分布，代謝和排泄研究的一個補(bǔ)充。
人體研究
在FDA批準(zhǔn)上市之前新藥的人體研究必須分三期進(jìn)行(新藥批準(zhǔn)后所進(jìn)行的藥物一般應(yīng)用研究和售后調(diào)研可看作為第4期)。人體研究是必需的，因為據(jù)估計≥50%的最常見的不良反應(yīng)(如抑郁，灼心感，頭痛，耳鳴)不能在動物研究中辨認(rèn)出來。由于有毒藥物的效應(yīng)以及由于無效藥物引起的日益增加的嚴(yán)重癥狀在所有人體研究中都是危險的。因此，研究參加者的權(quán)利需要有安全保護(hù)措施，如主管機(jī)關(guān)審查委員會的同意的報告以保護(hù)受試者的權(quán)益。
第一期
第一期研究，一種新藥首次應(yīng)用于人，通常在少數(shù)人(20～80名)年齡為18～45歲的男性健康受試者身上進(jìn)行。研究的目的是要確認(rèn)在人體剛出現(xiàn)毒性時的劑量水平，因而是要測定一個安全的可耐受的劑量。因為這些研究的目的指標(biāo)是毒性，因此有關(guān)的同意的報告是必要條件，而且參加者必須受到具有急救措施的醫(yī)務(wù)人員的密切監(jiān)護(hù)。第一期試驗?zāi)軌蜻M(jìn)行前，先要制訂一個有關(guān)臨床研究的狀況及人員的計劃書，該計劃書要得到IRB的批準(zhǔn)再送交FDA，經(jīng)FDA批準(zhǔn)計劃書，并發(fā)布試驗性新藥免稅許可，這樣才能進(jìn)入第一期試驗。
試驗開始時，每位受試者接受一次藥物劑量，并對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)護(hù)，如果沒有人發(fā)生不良反應(yīng)，藥物劑量逐漸增加，直到事先確定的劑量，或達(dá)到一定的血清藥物水平，或出現(xiàn)毒性時則中止試驗。藥物的吸收，代謝和排泄也可以測定。www.med126.com
第二期
第二期研究在安全性已取得滿意的初步證據(jù)之后即可開始。這一期是在監(jiān)督之下對80～100名病人給藥，該藥是用于治療或預(yù)防預(yù)期的疾患或癥狀的。最好是病人除了預(yù)期的疾患之外不應(yīng)有其他的健康問題。第二期研究通常是以新藥與用于預(yù)期疾患的典型藥(如具有的話)相比較，并以隨機(jī)化方式的試驗。通常這也是對人體長期用藥效應(yīng)的首次觀察。第二期研究的目的是要確定新藥的最佳劑量-效應(yīng)范圍，并證實(shí)新藥對預(yù)期疾患的效能。也應(yīng)當(dāng)對參加者進(jìn)行不良反應(yīng)監(jiān)測。因為受試者樣本較大，以前未出現(xiàn)的不良反應(yīng)此期可以出現(xiàn)。第二期是最關(guān)鍵的，因為從該期所得的資料要作出是否在更大人群中進(jìn)行更廣泛的研究。
第三期
在第一，第二期研究中，藥物的安全性和效能已經(jīng)取得適當(dāng)?shù)淖C據(jù)。之后即可進(jìn)入第三期研究，該期一直持續(xù)到新藥投放市場供普遍應(yīng)用時為止。該期研究有許多臨床醫(yī)生參與，他們可以對數(shù)百名至數(shù)千名病人進(jìn)行監(jiān)護(hù)。第三期研究的目的是要核實(shí)受試藥物的效能，以及檢測出在第一，二期可能沒有發(fā)生過的效應(yīng)。其結(jié)果是為主辦試驗者和FDA能夠作出該藥物使用的安全性和有效性的決定。
關(guān)于怎樣才是安全和有效，尚無明確的規(guī)定，必須要根據(jù)正在用藥治療的情況和變換治療的情況才能作出判斷。當(dāng)充分的資料已經(jīng)收集并證明可以繼續(xù)使用這藥時，就可提交新藥申請書。從最早的以藥理學(xué)為基礎(chǔ)篩選出藥物到完成填寫新藥申請書之間通常需要4年或更長的時間。
第四期
第四期研究是在藥物批準(zhǔn)后進(jìn)行；第四期是繼續(xù)大樣本研究，通常還包括特殊的群體如孕婦，兒童和老人。在藥物批準(zhǔn)之前在這特殊群體中研究是不道德的(如胎兒接觸藥物的危險)或不科學(xué)的(如引進(jìn)未知的變數(shù))。
第四期研究能檢出低發(fā)生率的不良反應(yīng)。臨床前和臨床研究中僅能檢出藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率＞1:1000的反應(yīng)，因而在這方面是相對不敏感的。對許多藥物來講，不良反應(yīng)發(fā)生率1:10000～1:50000，這是符合臨床情況的。這只能在新藥申請書被批準(zhǔn)后新藥上市后的售后調(diào)研時才能檢出。新的治療效應(yīng)或中毒反應(yīng)，其中包括那些在少數(shù)病人身上罕見的或不能辨出的長期效應(yīng)，可以被發(fā)現(xiàn)。
那些由廠商準(zhǔn)備的有關(guān)藥物安全性和效能的小冊子或廣告必須由FDA審查和批準(zhǔn)。在本期內(nèi)研究報告必須定期送交FDA，在第一年每3個月一次，第二年每6個月一次，再以后每年一次。這些報告必須包含藥物的數(shù)量以及郵件單據(jù)，標(biāo)簽和廣告方面的復(fù)印件資料。制造商還必須向FDA報告非預(yù)期的副作用，傷害，中毒或過敏反應(yīng)。這樣，F(xiàn)DA可繼續(xù)履行監(jiān)察責(zé)任，以保證藥物上市后的安全性和有效性。
