一、概念
細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有不同的類型。與上述的由特異性抗體介導(dǎo)的三種類型的超敏反應(yīng)不同，Ⅳ型或遲發(fā)型超敏反應(yīng)（delayed type hypersensitivity,DTH)是由特異性致敏效應(yīng)T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答的一種類型。在豚鼠、大鼠和小鼠中，對絕大多數(shù)蛋白質(zhì)抗原的DTH反應(yīng)均可經(jīng)CD4+T細胞被動轉(zhuǎn)移。但最近證明，CD8+T細胞也可被動轉(zhuǎn)移DTH樣反應(yīng)。如抗病毒的DTH反應(yīng)主要是由CD8+T細胞介導(dǎo)的。而對注射入體內(nèi)的蛋白質(zhì)或細胞外的抗原主要由CD4+T細胞所介導(dǎo)。DTH反應(yīng)中的最終效應(yīng)細胞是活化的單個核吞噬細胞。
該型反應(yīng)均在接觸抗原24小時反應(yīng)出現(xiàn)反應(yīng)，故稱為遲發(fā)型超敏反應(yīng)。在對胞內(nèi)寄生菌如分枝桿菌、單核細胞增多性李斯德氏菌、病毒、真菌感染的許多變態(tài)反應(yīng)中；對某些簡單化學(xué)物質(zhì)的接觸性皮炎中以及對移植組織器官的排斥反應(yīng)中均可見DTH反應(yīng)。
典型的皮膚DTH反應(yīng)
1．Jones-Mote反應(yīng)是一種以可溶性抗原單獨注射或抗原加福氏不完全佐劑免疫動物后所出現(xiàn)的皮膚DTH反應(yīng)。24小時反應(yīng)達到高峰，紅腫明顯，但硬結(jié)持續(xù)時間較短，皮膚的反應(yīng)消退較早。其組織學(xué)改變的主要特征是皮損中有大量嗜堿性粒細胞浸潤，故現(xiàn)亦稱此反應(yīng)為皮膚嗜堿性粒細胞超敏反應(yīng)（cutaneous basophil hypersensit ivrity,CBH)。不過致敏T細胞仍是引起CBH的主要細胞，因注射抗T細胞血清后CBH被抑制，提示嗜堿性細胞的大量浸潤可能是一種較早出現(xiàn)的繼發(fā)反應(yīng)的表現(xiàn)。
2．結(jié)核菌素反應(yīng) 臨床上具有診斷意義的結(jié)核菌素試驗是DTH的原型。在被試者前臂皮內(nèi)注射結(jié)核素（結(jié)核桿菌菌體脂蛋白)或分枝結(jié)核桿菌的純化蛋白衍生物（purified protein derivative,PPD)后，如被檢者曾有結(jié)核感染史但已痊愈或接種過介苗，則在注射后約4小時，中性粒細胞聚集在注射部位后毛細靜脈周圍，隨繼中性粒細胞的浸潤迅速消退。約12小時，注射部位小靜脈周圍代之以T細胞和單核細胞浸潤（各約占50%)。這些小靜脈的內(nèi)皮細胞腫脹，細胞器生物合成增加，血漿大分子外漏，纖維蛋白原從血管進入周圍組織中后變成纖維蛋白。由于注射部位血管外組織間隙內(nèi)纖維蛋白原從血管進入周圍組織中后變成纖維蛋白。由于注射部位血管外組織間隙內(nèi)纖維蛋白的沉積和T細胞及單核細胞的聚集而引起組織紅腫和硬結(jié)。硬結(jié)為DTH反應(yīng)的最主要特征，注射后約18小時出現(xiàn)。24～48小時達高峰，之后紅腫和硬結(jié)自行消退。
對常見抗原如念球菌抗原DTH反應(yīng)陰性提示T細胞功能缺陷，因而患者對正常情況下能抵抗的微生物如分枝結(jié)核桿菌和真菌極易感。如抗原在組織中持續(xù)存在，則結(jié)核菌素反應(yīng)可進展演變成肉芽腫反應(yīng)。
3．肉芽腫肉芽腫樣超敏反應(yīng)是臨床上最重要的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。是由于致病因子（通常為微生物如分枝結(jié)核桿菌等)持續(xù)存在于Mφ內(nèi)而又有能被清除滅活，而引起的一種特征性炎癥反應(yīng)。偶爾抗原抗體復(fù)合物或非免疫性物質(zhì)如滑石粉等也可引起肉芽腫。肉芽腫一般需2周才出現(xiàn)反應(yīng)，4周時反應(yīng)達到高峰。在DTH反應(yīng)晚期，活化Mφ的細胞漿和細胞器均增加。參與肉芽腫的活化Mφ的組織形態(tài)學(xué)類似皮膚上皮細胞，故稱上皮樣巨噬細胞，有時數(shù)個活化Mφ融合成有多個核的巨大細胞。若這些細胞在抗原如分枝桿菌四周融合包繞，則出現(xiàn)明顯可觸及的炎癥性結(jié)節(jié)，此即肉芽腫。如將可溶性蛋白質(zhì)抗原吸附在乳膠顆粒上，則因乳膠顆粒不能消化在組織中長期存在而引起實驗性肉芽腫。
二、組織損傷機制
上已提到，血沮抗體不能從一致敏的個體將DTH反應(yīng)轉(zhuǎn)移給一正常個體。DTH的轉(zhuǎn)移需要淋巴樣細胞，特別是T細胞。在人類，活的外周白細胞以及從它們提取的低分子量的轉(zhuǎn)移因子均已使DTH轉(zhuǎn)移成功。轉(zhuǎn)移因子可能含有多能刺激已致敏T細胞介導(dǎo)DTH的物質(zhì)。
急性DTH是細胞介導(dǎo)免疫的一種形式。在反應(yīng)中，CD4+T細胞識別可溶性蛋白質(zhì)抗原，CD8+T細胞識別細胞內(nèi)微生物抗原，它們通過分泌細胞因子對抗原進行應(yīng)答。其中TNF激活后毛細靜脈的血管內(nèi)皮細胞，血管內(nèi)皮細胞將中性粒細胞，繼之將淋巴細胞和單核細胞募集到組織中。INF-γ則能使聚集的單核細胞分化成Mφ。而將抗原清除。但如抗原持續(xù)存在，則Mφ處于慢性活化狀態(tài)，并分泌更多細胞因子和生長因子，最后損傷組織被纖維組織所代替。在DTH早期，炎癥浸潤細胞中富集具有活化細胞表型特征（如IL-2受體P55表達增加)的CD4+T細胞和活化的Mφ。而DTH晚期，上皮樣Mφ和巨細胞與纖維母細胞和新血管數(shù)目均有增加。
DTH反應(yīng)包括三個連續(xù)的過程，它們是：
1．識別相（cognitive phase) CD4+T和某些CD8+T細胞識別存在于抗原呈遞細胞（APC)表面上的外來蛋白質(zhì)抗原。
在皮膚DTH中，將抗原呈遞給CD4+T細胞并啟動DTH反應(yīng)的APC可能有三類：第一是存在于上皮中的特定的APCS如郎格罕細胞。它們能將抗原運輸?shù)揭髁馨徒Y(jié)并在此與抗原特異性T細胞接觸，活化的T細胞在數(shù)目和跨越內(nèi)皮屏障的能力方面均有增加。第二是皮膚中的Mφ和單核細胞，它們一旦離開血液循環(huán)并進入DTH反應(yīng)部位的血管外組織中就分化成DTH的最終效應(yīng)細胞即活化的巨噬細胞。單核細胞分化成效應(yīng)細胞稱為巨噬細胞活化�；罨^程是新的基因或原有基因轉(zhuǎn)錄增加的結(jié)果，表現(xiàn)為各種基因表達產(chǎn)物量的增加�；罨腗φ能完成諸如殺滅被吞細胞菌等靜止單核細胞所不能完成的功能�？扇苄约毎蜃犹貏e是IFN-γ和脂多糖等細菌產(chǎn)物均能引起基因轉(zhuǎn)錄和Mφ活化�；罨腗φ能過分泌炎癥介質(zhì)引起局部炎癥反應(yīng)，清除微生物抗原，使DTH消退。最后一類APCs可能是后毛細靜脈內(nèi)皮細胞。抗原進入局部的小靜脈內(nèi)皮細胞在DTH中的作用除作為APC啟動T細胞活化外，還能調(diào)節(jié)白細胞的浸潤，因此它在炎癥反應(yīng)中具有重要作用。人、狒狒和狗的小靜脈內(nèi)皮細胞表達與呈遞抗原有關(guān)的MHCⅡ類分子。在豚鼠誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞表達MHCⅡ分子是DTH反應(yīng)中最早的表現(xiàn)之一。而由CD8+T細胞介導(dǎo)的對病毒抗原的DTH的反應(yīng)中，內(nèi)皮細胞呈遞抗原與MHCⅠ類分子密切相關(guān)。但需指出，上述APC s中沒有一類APC能單獨在所有種屬、所有組織啟動各種抗原的DTH反應(yīng)。
2．激活相（activation phase) 為T細胞分泌細胞因子和增殖相。一旦T細胞被APCs激活，就能通過分泌細胞因子而介導(dǎo)DTH。下面3個細胞因子對炎癥反應(yīng)的發(fā)生最為重要：
�。�1)IL-2：IL-2能引起抗原活化T細胞的自泌性增殖。IL-2還能放大CD4+T細胞合成的IL-2、IFN-γ、TFN和淋巴素（lymphotoxin,LT)。
�。�2)IFN-γ：IFN-γ能作用于內(nèi)皮細胞和Mφ等APCs，增加MHCⅡ類分子表達，提高將抗原呈遞給局部CD4+T細胞的效率，這也是誘導(dǎo)DTH的一個重要放大機制。IFN-γ能增強炎癥處浸潤單核細胞消滅抗原的能力。IFN-γ產(chǎn)僅是最強的激活Mφ的細胞因子，也是DTH中最重要的細胞因子。
�。�3)TNF和LT：它們能放大小靜脈內(nèi)皮細胞結(jié)合和活化白細胞的能力，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。
3．效應(yīng)相（effector phase) 在DTH中，效應(yīng)相可分成炎癥和消退兩步。炎癥指的是血管內(nèi)皮細胞被細胞因子激活，血管中的白細胞聚集于抗原進入的局部組織中。消退是由于外來抗原被細胞因子活化的Mφ所消除。
